Dr.ssa Afrodita Alexe
aggiornato il 14/02/2024
WARFARIN (WARFARINA - COUMADIN): definizione, proprietà farmacologiche, indicazioni in terapia
La WARFARINA (WARFARIN) è una molecola che fa parte della classe di sostanze dette cumaroli (o coumaroli), derivati dalla cumarina, un composto aromatico presente in circa 30 famiglie di piante ed erbe e responsabile dell’odore dolce dell’erba appena tagliata.
Il WARFARIN, conosciuto in Italia con il nome commerciale di COUMADIN, è uno dei farmaci più usati in terapia anticoagulante orale (TAO), terapia prescritta per le persone ad alto rischio di sviluppare condizioni trombo-embolici.
L’azione degli anticoagulanti orali consiste nel bloccare la formazione dei coaguli di sangue (trombi) ed il distacco di frammenti di essi con immersione nel flusso sanguigno (emboli) garantendo la buona fluidità del sangue allo stesso tempo contrastando i fenomeni emorragici.
I TAO vengono impiegati
- nel trattamento e profilassi della formazione di coaguli in varie patologie che interessano il sistema circolatorio centrale e periferico: trombosi venosa; embolia polmonare; cardiomiopatie; ictus/ischemia cerebrale
- in terapia cronica nelle persone affette da fibrillazione atriale (FA) o flutter atriale, con storia clinica di ictus ischemico od altri eventi trombotici
- in terapia post- interventi di chirurgia maggiore o immobilità; in seguito ad intervento di sostituzione delle valvole cardiache
Il meccanismo d’azione: come agisce il warfarin?
Il processo della coagulazione del sangue richiede l’attivazione di alcune sostanze dette fattori di coagulazione (Fatt. II, VII, IX, X, le proteine C ed S), sotto l’azione diretta della vitamina K - essenziale nella sintesi epatica di protrombina ed altri fattori, nonché nell’assicurare buona funzionalità ossea.
Il Warfarin agisce come antagonista della vitamina K, interferendo nel suo ciclo di sintesi per azione diretta sugli enzimi impiegati nelle reazioni biochimiche di attivazione dei fattori di coagulazione.
Meccanismo farmacodinamico del Warfarin-Coumadin® :’’ inibizione dell’enzima VKORC1 che a sua volta limita la formazione di vitamina K in forma attiva (ridotta) necessaria alla carbossilazione dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X. La dieta può influenzare la coagulazione aumentando la produzione di vitamina K; inoltre, sono noti alcuni polimorfismi nel gene CYP4F2 che diminuiscono l’attività dell’enzima CYP4F2 e quindi promuovono un accumulo di vitamina K ridotta’’ (Johnson et al., 2011)
Warfarin: cenni di cinetica e dinamica del farmaco
Una volta assunto per via orale, l’assorbimento del warfarin è rapido e completo a stomaco vuoto, il cibo rallentandone il transito gastrointestinale; per essere veicolato nel sangue si lega al 97% alle proteine plasmatiche; per cui l’assunzione orale del warfarin dovrebbe avvenire preferibilmente lontano dal cibo e da altri farmaci ed integratori, nelle ore centrali del pomeriggio, possibilmente alla stessa ora tutti i giorni.
La metabolizzazione del warfarin ha luogo nel fegato con un complesso processo multi-step che coinvolgono isoenzimi dei citocromi CYP2C9, 1A2, 2C19, 3A4; generando metaboliti inattivi eliminati per via renale e/o escreti con le feci.
Il warfarin circola nel sangue legato in maniera massiccia alle proteine plasmatiche; può attraversare le varie barriere fisiologiche dell’organismo (ad es. la placenta).
L’effetto anticoagulante del warfarin compare circa 24-72 ore dopo l’assunzione orale, con effetto massimo raggiunto dopo 2-5 giorni dall’inizio della terapia (Hirsh et al.,1995)
La grande variabilità interindividuale dell’effetto anticoagulante e lo stretto indice terapeutico del warfarin ne dettano le reazioni indesiderate con rischio di evento avverso emorragico o trombotico di varia entità: motivo per cui è essenziale monitorarne l’attività farmacologica attraverso specifici esami di sangue ( INR – International Normalized Ratio - i valori di INR devono essere mantenuti tra 2-3 nella maggior parte delle indicazioni terapeutiche).
Le interazioni del warfarin con altri farmaci
Tra i farmaci che causano variazioni dell’attività farmacologica del warfarin vi sono:
- i farmaci che interferiscono con l’assorbimento del warfarin – colestiramina, sucralfato: possono ridurne l’efficacia anticoagulante
- i farmaci che hanno azione competitiva per le proteine plasmatiche – ibuprofene, chinidina, fenofibrato, losartan, valsartan, amlodipina, felodipina – possono potenziarne l’effetto anticoagulante
- i farmaci che competono per le vie metaboliche degli stessi citocromi, con azione di induzione o inibizione
- antibiotici antimicrobici (rifampicina, tetracicline, sulfametoxazolo, chinoloni, azitromicina, eritromicina, isoniazide), antimicotici (fluconazolo, miconazolo), antivirali possono aumentare il rischio di emorragie
- statine (clinicamente dimostrato un aumento dei valori di INR dovuto all’alterato metabolismo del warfarin quando assunto insieme alla fluvastatina, lovastatina, simvastatina o atorvastatina; ma non con pravastatina o rosuvastatina)
- anticonvulsivanti, barbiturici (fenobarbitale) – possono ridurre l’effetto anticoagulante per aumento del tasso di eliminazione del warfarin
- antiaggreganti piastrinici – ASA, clopidogrel – possono determinare un aumentato rischio di emorragie, per sinergismo farmacodinamico con warfarin
- paracetamolo - nei pazienti trattati con warfarin che assumono contemporaneamente paracetamolo a dosi ≥2g/die per almeno tre giorni consecutivi, le linee-guida raccomandano di controllare l’ INR da 3 a 5 giorni dopo la prima dose di paracetamolo assunta (raccomandazione di grado 2C )
- FANs – aspirina e i derivati di classe I – ibuprofene: aumentato rischio di emorragie
- inibitori della pompa protonica (classe del pantoprazolo), anti-H2: possibile aumento del rischio emorragico (case-reports documentati)
- contraccettivi orali : data la loro capacità di ridurre i valori di proteina S e di favorire la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, possono aumentare il rischio trombotico
Un ceno particolare va dato ai farmaci utilizzati in co-somministrazione al warfarin in terapia e prevenzione cardio-cerebro-vascolare – antipertensivi, antiaritmici, vasodilatatori, diuretici – per i quali le linee-guida apportano diverse indicazioni in base al profilo farmacologico di ognuno di essi: per controllare al meglio la terapia farmacologica, il medico indicherà la scelta terapeutica individuale in base al quadro clinico individuale con monitoraggio costante e attento del valore del INR.
Warfarin e cibo: quali sono gli alimenti più ricchi in vitamina K?
L’attività farmacologica del warfarin è strettamente correlata alla presenza della vitamina K: ne consegue che l’apporto alimentare di questa vitamina dovrà essere ridotto adeguatamente.
Gli alimenti ricchi in vitamina K
dovranno essere assunti non più di 1 volta alla settimana e non associati tra loro
- le spezie (prezzemolo, salvia, origano, basilico, erba cipollina),
- la verdura (broccoli, cavolo, cavoletti di Bruxelles, cime di rapa, spinaci, cicoria, lattuga, rucola),
- il tè verde e nero.
Gli alimenti a medio contenuto di vitamina K
da assumere non più di 2 volte a settimana e non associate tra loro
- -frutta, verdura e legumi: kiwi, avocado, frutta secca (pistacchi), porri, sedano, asparagi, peperoncino rosso, piselli, soia
- -carni (fegato di maiale, di bovino), uova;
- -cereali integrali (pasta, riso, farine, polenta)
Durante un cambio repentino delle abitudini alimentari (che comunque è sconsigliato: meglio apportare le modifiche in modo lento e controllato), è raccomandabile eseguire i test INR con più frequenza, per il monitoraggio ottimale della dose terapeutica del warfarin.
Le interazioni tra warfarin e piante medicinali
Alcune evidenze cliniche e case-reports in revisione sistematica riportano interazioni tra warfarin e piante medicinali contenenti sostanze attive con azione di induzione/inibizione enzimatica, le quali possono interferire con l’attività farmacologica del warfarin: ginseng, mirtillo rosso e nero, ginkgo biloba, pompelmo, fieno greco, ananas, iperico sono solo alcuni di questi; si consiglia pertanto avere il parere dello specialista prima di iniziare l’assunzione di questi estratti erbali sia come monoconcentrati (tisane, infusi, succhi concentrati) sia come integratori alimentari e nutrizionali.
L’erba di San Giovanni (iperico- Hypericum perforatum), erba medicinale spesso utilizzata nella cura delle depressioni moderate, disturbi del sonno, ansia, dolore cronico, agisce come un induttore dei citocromi CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4 conducendo all’aumento della clearance e riduzione della concentrazione plasmatica di warfarin, con una riduzione significativa dell’effetto farmacologico del warfarin quando assunti insieme per lunghi periodi.
Il Ginkgo (Ginkgo biloba) presenta un alto contenuto di flavonoidi, attivi come potenti inibitori del CYP2C9 : l’assunzione concomitante con il warfarin può aumentare il rischio di sanguinamento.
Il mirtillo rosso (Vaccinium vitis-idaea, V.macrocarpon-il cranberry), molto usato per le infezioni del tratto genito-urinario sotto una varietà di formulazioni (succo concentrato, estratto in capsule, granulato effervescenti ecc) è risultato essere responsabile di un aumento di INR e dell’incidenza di emorragia quando assunto in concomitanza al warfarin; i case-reports si riferiscono comunque a lunghi periodi di cura utilizzando dosi massicce di estratti concentrati del mirtillo.
INR – INTERNATIONAL NORMALIZED RATIO: cos’è e quando è necessario misurarlo?
L’esame del sangue normalmente richiesto per monitorare gli effetti della terapia farmacologica a base di anticoagulanti orali (inibitori della vitamina K) come la warfarina (warfarin, Coumadin) è il test INR ovvero International Normalized Ratio.
L’INR è un test del sangue che misura il valore del tempo di protrombina (PT), proteina prodotta nel fegato durante il processo di coagulazione del sangue; il tempo che la protrombina impiega per trasformarsi in trombina, impiegata nella formazione del coagulo, dà la misura della capacità coagulativa del sangue.
INR rappresenta un indice importante per
- controllare la fluidità del sangue, sia per rischio emorragie che per quello della comparsa dei coaguli con insorgenza di patologie circolatorie centrali o periferiche.
- determinare l’entità di una epatopatia
- valutare lo stato della vitamina K (come già riportato, elemento determinante nei processi della coagulazione del sangue, con ruolo fondamentale nella sintesi di proteine fattori di coagulazione).
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fonti essenziali
AIFA – Banca dati farmaci
msd.manuals
researchgate.net
Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Warfarin and acetaminophen interaction: a summary of the evidence and biologic plausibility. Blood 2011;118(24): 6269–73.
